文献类型：学位论文

中文题名：[6/6]降二萜类化合物结构衍生化及生物活性测试

作者：智怡菱[1];

第一作者：智怡菱

机构：[1]甘肃中医药大学;

第一机构：甘肃中医药大学

导师：段国建;甘肃中医药大学

授予学位：硕士

语种：中文

中文关键词：[6/6]降二萜;衍生物;合成;生物活性测试

年份：2023

摘要：[6/6]并环结构是许多天然萜类化合物的特征性结构,也是此类化合物生源合成的重要中间体,含有该结构的化合物一般具有自然含量高,结构新颖,生物活性多样等特点,对这些化合物进行结构优化或衍生化是目前新药研发的一个重要方向和手段,因此本论文对[6/6]降二萜类化合物进行了调研和概述,开展了[6/6]降二萜结构的合成路线优化,并在此基础上,对该结构进行了衍生化研究和生物活性测试,通过对此系列化合物进行抗氧化活性测试,抑菌活性测试和抗肿瘤活性研究,初步得出结构优化方案,为后续研究提供了实验数据支持。结合实验室前期关于[2+2]环加成方法学研究成果,尝试设计了关于香茶菜属植物--帚状香茶菜中所含有的Scopariusic acid的全合成路线,并开展了其中关键步骤合成条件的探索。 论文主要包括以下三个章节: 第一章:绪论 本章内容是以[6/6]降二萜结构为切入点,主要介绍了含有此结构的倍半萜,二萜及降二萜等化合物的提取、分离和鉴定。同时,对上述含有[6/6]降二萜结构骨架的化合物所具有抑菌、抗氧化、抗炎、抗肿瘤等生物活性进行了较为系统和全面的概述,表明对含有[6/6]降二萜结构的化合物进行衍生化反应,并对所得衍生物进行生物活性测试,或更为深入的研究构效关系研究,可以为此类药物的开发提供优化思路和实验数据支持。文中简单介绍了香茶菜属植物--帚状香茶菜所含有的Scopariusic acid类化合物的结构,植物分布情况和药理活性,并利用化合物结构的逆合成方法提出了Scopariusic acid的全合成路线。 第二章:[6/6]降二萜类化合物的合成 本章在对合成路线优化的基础上,完成了[6/6]降二萜结构的合成工作,并以此结构为母体,将苯并吡喃酮,苯并呋喃,吡啶,苯环,环己烷等基团通过酯化反应或酰胺化反应引入到此降二萜结构中,实现对此类结构的衍生化研究,并通过生物活性测试,来检测不同基团对[6/6]降二萜结构生物活性的影响,为此类化合物的结构优化提供实验数据支持。另外,结合实验室关于[2+2]环加成方法学研究成果,开展了对Scopariusic acid合成路线中关键步骤的合成条件进行探索,虽然未能完成全合成工作,但是为课题组成员的后续研究提供了基础。 第三章:[6/6]降二萜衍生物的生物活性测试 本章对所合成的[6/6]降二萜衍生物进行了抗氧化、抑菌、抗肿瘤活性研究。其中采用DPPH和TEAC法对此系列衍生物的总抗氧化能力进行了检测,但结果显示,虽然衍生物的总抗氧化能力随着浓度的增加而提高,但明显低于阳性对照（VC）。在抑菌实验中,观察到衍生物对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和黑曲霉菌的抑制效果不佳。但此系列化合物在抗肿瘤活性研究中显示出较好的结果。在ADMET预测基础上,利用CCK-8细胞增殖实验,证明六种化合物（Q1,Y1～Y5）对人宫颈癌细胞（Hela细胞）、人非小细胞肺癌细胞（A549）、人膀胱癌细胞（5637）都有一定的抑制作用,其中化合物Q1对三种癌细胞的抑制率最好,IC50值分别为17.28,17.72和16.99μg/m L。结合其他数据可知,羟基和吡啶基团在癌细胞的抑制过程中起到了较为重要的作用,这也为我们后续的结构优化提供了依据。 总结与展望:本文合成了[6/6]降二萜骨架结构,并进行了衍生化研究。生物活性研究结果显示,六种化合物在总抗氧化能力有一定的效果,而抗肿瘤活性更为显著。由于[6/6]降二萜骨架结构中可被活化的位点较少,所得衍生物的数量有限,但其所表现出的抗肿瘤活性给了我们很大的希望,实验室成员会继续对此结构进行更为系统的研究,揭示此类化合物的构效关系,为化合物的结构优化和药物研发提供支持。