文献类型：科技成果

中文题名：PCOS大鼠肠道菌群与LPS/TLR4通路之间的关系以及黄连素的干预作用

完成人：赵粉琴[1];程芳[1];谢知慧[1];马睿玲[1];苟雅姣[1];胡芝霞[1];赵艳[1];刘洁颖[1];丁晓楠[1];安明霞[1];

第一作者：赵粉琴

完成机构：[1]甘肃中医药大学;

第一机构：甘肃中医药大学

年份：2024

语种：中文

中文关键词：多囊卵巢综合征;黄连素;内分泌代谢异常综合性疾病

摘要：①课题来源：2019年甘肃省教育厅科技创新项目，项目编号：2019B-103。技术背景：多囊卵巢综合征(Polycysticovariansyndrom，PCOS)是育龄期妇女常见的一种内分泌代谢异常综合性疾病。其发生率占育龄妇女的5-10%，以高雄激素血症，胰岛素抵抗和长期无排卵为主要特征,同时可伴有肥胖、血脂异常等代谢紊乱，成为2型糖尿病、心脑血管疾病和子宫内膜癌发病的高危因素，严重影响患者的生活质量。由于其症状的高度异质性、病因复杂性，其发病机制至今仍不完全清楚。事实表明，高雄激素与胰岛素抵抗两者相辅相成，互为因果，形成恶性循环，共同介导该疾病的发生。寻求一种长期管理的药物就显得尤为重要。②技术原理及性能指标：慢性炎症反应是PCOS的重要临床表现之一，PCOS患者血清炎症因子水平增高，常见炎症因子包括白介素-6 (IL-6)、白介素-18 (IL-18)、肿瘤坏死因子(TN F-ａ)等，炎症因子亦可能直接作用于下丘脑-垂体-性腺轴，影响PCOS患者卵泡发育、成熟及排卵等过程。炎症因子可直接或经由脂肪组织间接介导胰岛素抵抗，有关高雄激素与代谢性炎症之间关联的分子机制研究未见报道。全面深入开展其治疗PCOS机制的相关研究不仅有助于阐明此类疾病的发病机制，且将有助于寻找治疗该病的有效途径，为PCOS长期有效治疗开辟新的思路。中医学认为PCOS的病因为痰湿为主，高雄激素血症应属热证，痤疮是脏腑机能失调，火热瘀等内生之邪上逆面部，经络被阻，气血壅滞面发，所以痰湿壅盛是PCOS的主要病机。黄连素治疗代谢综合征进行了大量研究，证实黄连素有改善胰岛素抵抗、降血脂、治疗肥胖等作用。所以课题组认为肠道菌群失调引起胰岛素抵抗的机制，主要影响能量代谢、介导慢性炎症反应及免疫反应等，但确切机制尚未阐明。PCOS所表现的高雄激素状态、胰岛素抵抗以及慢性炎性变化是否与肠道菌群失调有关，同时黄连素改善肠道菌群失调能否达到治疗PCOS的作用，未见相关报道。基于以上思路，该课题拟采用PCOS动物模型，使用黄连素、二甲双胍、达英-35作为PCOS的药剂，检测其是否能改善糖代谢和肠道菌群异常，并检测其血清炎性因子变化，进一步阐述PCOS的发病有关病因、黄连素能否达到治疗PCOS的作用以及作用机制。③技术创造性和先进性：（1）PCOS的发病与肠道菌群失调有关，PCOS的病机主要是痰湿，痰湿多因饮食不节、姿食生冷酒醴肥甘损伤脾胃，聚湿成痰，证候主要表现为形体丰满，毛发浓密，神疲肢重，大便黏腻，多和菌群失调有关。该课题主要通过实验验证PCOS大鼠出现胰岛素抵抗与肠道菌群失调，以及血清以及肠道LPS/TLR4通路蛋白的表达水平的有关。PCOS高雄激素状态与胰岛素抵抗之间相关性是该课题重点。（2）PCOS慢性炎性变化，外周血中炎性因子水平增高是否与肠道菌群失调，激活LPS /TLR4信号通路，刺激炎性因子释放有关。（3）黄连素改善肠道菌群多样性，抑制炎性因子LPS/NF-B信号释放，改善糖代谢异常，降雄激素分泌，是黄连素治疗PCOS主要机制之一。④技术成熟程度：该实验在前期实验基础上进行，实验技术成熟。适用于育龄期的PCOS，以及PCOS引起的高血脂，肥胖以及糖代谢异常等内分泌代谢异常综合性疾病的预防、治疗以及长期管理。⑤应用情况及存在问题：（1）社会效益：多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期妇女常见的一种内分泌代谢异常综合性疾病。其发生率占育龄妇女的5-10%，以高雄激素血症，胰岛素抵抗和长期无排卵为主要特征,同时可伴有肥胖、血脂异常等代谢紊乱，成为2型糖尿病、心脑血管疾病和子宫内膜癌发病的高危因素，严重影响患者的生活质量。由于其症状的高度异质性、病因复杂性，其发病机制至今仍不完全清楚。PCOS高雄激素状态，卵巢颗粒细胞、卵泡膜细胞上β受体被过量的胰岛素激活，促进雄激素分泌增加，加重高雄激素血症，高雄激素和胰岛素抵抗互为因果，PCOS患者血清中炎性因子增高，炎症因子可能直接作用于下丘脑-垂体-性腺轴，影响PCOS患者卵泡发育、成熟及排卵等过程。肠道菌群失调导致大量LPS释放入血，与肠道免疫β受体TLR4结合，激活NF-KB信号通路，产生大量炎性因子，炎症因子可使胰岛β受体和胰岛β受体底物丝氨酸磷酸化，导致正常的酪氨酸磷酸化受抑制、减弱胰岛β受体与IRS的结合，终止胰岛素信号传递，导致IR（胰岛素抵抗）;炎症因子可直接或经由脂肪组织间接介导胰岛素抵抗，性激素和肠道菌群之间有着潜在的双向互动关系，肠道菌群也影响雄性激素的产生原因之一。因此课题组研究肠道菌群失调是PCOS疾病发生发展的主要因素，改善肠道菌群才能抑制炎性因子产生达到治疗PCOS的作用。黄连素即可以调节血糖改善胰岛素抵抗，改善肠道菌群失调，达到治疗PCOS的目的。已经结题验收，发表CSCD论文3篇，中文核心3篇;培养研究生10名，已经取得学位5名;②培养青年医生（教师）科研思路取得一定成就。（2）存在的问题：（a）该实验虽然取得一定成果，但是由于实验经费有限，需要扩大样本进行研究。(b)该研究采用的是动物实验，建议开展临床资料收集，研究用黄连素改善PCOS糖代谢、脂代谢异常、以及肠道菌群的异常，明确黄连素治疗PCOS的主要机制以及作用效应，为临床应用奠定理论依据。⑥历年获奖：获2020年、2021年皇甫谧二等奖各1项。