文献类型：科技成果

中文题名：基于“肝脾肾三脏并调”探讨黑逍遥散对AD模型大鼠p38MAPK信号通路介导炎症级联反应的干预作用

完成人：王虎平[1];安耀荣[1];李佳蔚[1];王琳欣[1];彭超[1];米彩云[1];施丽娟[1];李海龙[1];吴红彦[1];

第一作者：王虎平

完成机构：[1]甘肃中医药大学;

第一机构：甘肃中医药大学

年份：2024

语种：中文

中文关键词：阿尔茨海默病;药物治疗;黑逍遥散

摘要：①课题来源与背景：课题来源：甘肃省高等学校创新能力提升项目B类计划（2019B-100），项目起止年月：2019年7月至2021年6月。立题背景：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以细胞外β淀粉样蛋白(Amyloid-β, Aβ)沉积和细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)为病理特征的神经系统退行性疾病，主要表现为认知功能障碍、日常生活能力下降和精神行为异常症状，是造成老年期痴呆的最主要原因。如今中国人口老龄化增长迅速，AD发病率逐年上升，导致中国AD患者人数较其他国家更加庞大，给患者、家庭以及社会造成沉重的精神负担和经济压力。对AD还未发现有效的治疗方法，临床一线用药多为单一靶点药，其药效局限，毒副作用较大，且不能阻断AD病理进程。因此，寻找能够阻断AD病程进展的多靶点药物具有重要临床意义。越来越多的研究表明，免疫炎症在AD的发病过程中起着重要作用。p38MAPK信号通路作为丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases,MAPK)家族的重要成员，是由360个氨基酸组成的分子量为38kD的酪氨酸磷酸化蛋白激酶，不仅参与细胞的存活、分化和调亡等过程，而且在炎症反应中具有重要作用，被认为是细胞众多信号转导通路的中转站。环氧合酶-2（COX-2）和前列腺素E2PGE2作为炎症反应的重要生物学指标,在许多神经系统疾病的病理过程中都伴随有COX-2水平增高和PGE2表达增加。COX-2及其介导的炎症反应可能参与AD的发生发展过程。在AD患者的大脑皮质和海马，COX-2mRNA的表达显著升高。炎症可通过活化p38MAPK信号途径引起COX-2和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达增加。祖国医学中虽然没有AD病名，但在“痴呆”等疾病中多有论述。课题组在传统“以肾为本”的基础上结合“肝、脾密切相关”的立意，认为“肝脾肾三脏同调”是防治AD的重要思路。黑逍遥散《医略六书·女科指要》是在逍遥散疏肝健脾的基础上，更加入熟地补肾填精。全方疏肝理气，健脾运湿，补肾填精，气血并调，精血并补，补泻兼施，是典型的“肝脾肾同调”之方。该研究鉴于“肝脾肾三脏同调”是防治AD的重要思路，在前期研究的基础上，从干预p38MAPK信号通路介导炎症级联反应的角度探讨了黑逍遥散防治AD的机制。②研究目的与意义：揭示炎症反应是AD发病的重要机制之一，证实p38MAPK信号通路介导的炎症级联反应是导致AD大鼠神经细胞损伤的重要分子机制，进一步揭示干预p38MAPK信号通路介导的炎症级联反应是黑逍遥散治疗AD的新作用靶点，为开发和筛选治疗AD的优势中成药提供新思路和实验依据。③主要论点与论据：与正常组比较，模型组大鼠逃避潜伏期延长（P<0.05），有效区域运动距离、目标象限滞留时间百分比减少（P<0.05），CA1区神经元明显减少、胞体聚缩，iNOS、IL-1β含量增多（P<0.05），p38、p-p38、p-ATF2、COX2蛋白水平升高（P<0.05），ATF2蛋白表达无明显差异。与模型组比较，黑逍遥散高、中剂量组、多奈哌齐组逃避潜伏期缩短（P<0.05），有效区域运动距离、目标象限滞留时间百分比增加（P＜0.05），各剂量组CA1区神经元排列整齐，胞体清晰、饱满，凋亡细胞明显减少，各剂量组iNOS、IL-1β含量减少（P<0.05），各剂量组p38、p-p38、p-ATF2、COX2蛋白表达降低（P<0.05）。可见，黑逍遥散可改善Aβ1-42所致AD模型大鼠认知能力，其机制可能与阻断p38MAPK/ATF2/COX2信号通路传导，进而减轻炎症反应有关。④创见与创新：从“肝脾肾三脏同调”角度探讨黑逍遥散防治AD的免疫炎症机制，具有思路和方法创新性。⑤社会经济效益，存在的问题：社会经济效益：探讨黑逍遥散通过调控p38MAPK/ATF2/COX2信号通路防治AD的作用及其免疫炎症机制，以期为临床应用黑逍遥散防治AD提供实验支撑。成果已公开发表标注该项目基金名称及编号的论文2篇，即将发表2篇，培养硕士研究生1名。存在的问题：经费有限，没能深入拓展研究，将在后续研究中继续深入探究。