文献类型：科技成果

中文题名：红芪多糖对早期DN小鼠CTGF、TGF-β1、IGF-1、VEGF表达及肾ECM的影响

登记号：2016Y0418

完成人：金智生[1];魏玉娇[1];郑丽红[1];邵晶[1];张花治[1];汝亚琴[1];龙凤[1];安小平[1];师霞[1];舒畅[1];朱真灵[1];祁雪艳[1];关雁[1];

第一作者：金智生

完成机构：[1]甘肃中医药大学;

第一机构：甘肃中医药大学

年份：2016

语种：中文

中文关键词：糖尿病肾病;红芪多糖;中医药治疗

摘要：研究目的与意义：糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见、最严重的慢性微血管并发症之一，在肾功能损害进展过程中肾间质纤维化的危害起了重要作用，是糖尿病肾病进展为终末期肾病的根本病理改变之一。该病尚缺乏有效的治疗手段和方法，因此如何对DN肾脏纤维化进行及早防治，控制和延缓其进一步发展，是中西医研究的热点。该研究选用红芪多糖（HPS）对DN模型db/db小鼠进行干预治疗，利用现代分子生物学等技术，从分子水平和超微结构变化观察HPS对DN肾纤维化过程中细胞外基质代谢及对转化生长因子-β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）、胰岛素样生长因子1（IGF-l）等关键指标及与肾ECM中C-IV、FN的影响，探讨其作用机制，为DN肾组织纤维化的发病机制提供理论依据并丰富和深化DN发生发展中肾气不足，浊毒内生学说，为HPS防治糖尿病及其并发症提供了科学理论依据，对早期预防和治疗糖尿病肾病、寻找有效治疗药物有重要意义.主要论点与论据：糖尿病db/db小鼠多食、懒动，体型肥胖，体重明显高于正常对照组，其体重是正常对照组小鼠的2倍以上；血液指标显示，db/db小鼠高血糖、高血脂、并伴随肾功能损害，说明糖尿病模型选择是成功的；第一阶段选用11周龄db/db小鼠作为研究对象，实验证明HPS能在一定程度上延缓糖尿病肾病模型db/db小鼠血糖升高，调节血脂，保护肾功能；减轻小鼠肾脏病理损害，减缓肾小球硬化和间质纤维化，从而延缓DN的进展。第二阶段选用5周龄db/db小鼠作为研究对象，同时调整了HPS给药剂量，实验证明HPS延缓糖尿病肾病模型db/db小鼠血糖升高，调节血脂，保护肾功能；减轻小鼠肾脏病理损害，减缓肾小球硬化和间质纤维化的作用明显优于第一阶段研究结果，说明HPS对早期糖尿病肾病具有良好的预防和治疗效果；HPS可能是通过抑制TGF-β1、CTGF、Smad2、Smad3、VEGF、PKCα、PKC、GluT-1、FN、Col-IV、IGF-1、P38MAPK、MMP2、AGEs、NF-κB的过度的表达和上调BMP7、Smad7、PEDF、TIMP-1的表达，进而减缓糖尿病肾病的病程进展。根据中医学中阴阳承制的理论思想，事物均处于相对平衡状态，一旦其中的平衡关系被打破，就会出现异常。HPS能够对上述因子的在DN小鼠肾组织中的表达不平衡起到一定的调节作用，使其表达趋于平衡，可能是其抑制肾间质纤维化进程的有效机制之一；第一研究阶段结果显示，HPS对12周db/db小鼠龄具有明显的量效关系，第二阶段研究结果则未显示出明显量效关系，HPS高剂量组普遍效果弱于中剂量组。在下一步研究中，有必要进行量效关系、药代动力学及毒理学研究，以便进一步确定其安全剂量范围和安全性.创见与创新：在研究思路上，将中医药防治早期DN的机理研究中心转移到肾间质纤维化特异靶点的基因调控与改善肾小管基质和积累的途径上；在理论上将丰富和发展早期DN发生发展的纤维化理论和中医"肾气虚兼浊瘀之病机学说"，建立中医药防治早期DN的新理论；指标选择上，以CTGF特异性介导TGF-β1纤维增生作用的因子，及其相关的肾小管间质和ECM中沉积物质FN、C-IV含量和超微结构的变化为指标，首次从DN早期纤维化过程中重要的致纤维化因子TCGF，与其靶细胞因子FN和C-IV之间的因果关系的影响及揭示HPS治疗早期DN的机理，将中医药治疗早期DN的机理研究提高到新的水平。社会经济效益，存在的问题：该研究从分子水平和超微结构的变化来进一步阐明中医病机理论以及中药早期防治DN组织纤维化的作用机理，并在理论上丰富和深化了DN发生发展的肾气不足，浊毒内生学说，为HPS防治糖尿病及其并发症提供了科学理论依据，对早期预防和治疗糖尿病肾病、寻找有效治疗药物有重要意义，而且在改善糖脂代谢和降低体重方面的作用提示HPS可能在代谢综合征、脂肪肝、肥胖相关疾病方面具有一定的研究前景。存在的问题：该项目研究过程中，第二阶段血糖治疗组及模型组均较正常组有不同程度的升高，各治疗组血糖值低于模型组，组间有差异，且有统计学意义，但与第一阶段小鼠（11周龄）相比血糖并没有明显降低。考虑小鼠的生产批次及周龄不同，且测试实验人员不同等外界因素的影响，今后可以同时对不同周龄db/db小鼠进行实验；该项目只是针对动物的研究，下一步可开展红芪多糖对细胞学方面的研究。