文献类型：学位论文

中文题名：天然生物碱三尖杉碱的合成研究

作者：刘建银[1];

第一作者：刘建银

机构：[1]甘肃中医药大学;

第一机构：甘肃中医药大学

导师：张建;甘肃中医药大学

授予学位：硕士

语种：中文

中文关键词：高三尖杉酯碱;Weinreb酰胺;史蒂文斯重排;三尖杉碱

年份：2022

摘要：目的:三尖杉生物碱(Cephalotaxus alkaloids)是从三尖杉属植物中发现的一类重要的天然生物碱。由三尖杉属植物中分离得到的多种酯类生物碱(如高三尖杉酯碱)不仅具有相似的母核结构,而且具有显著的抗癌活性,已广泛用于临床治疗慢性粒细胞白血病等疾病。由于三尖杉植物资源有限,所以,开发新的药源具有重要的研究意义。为此我们小组设计了一种简洁、高效的全新合成策略,通过Weinreb酰胺经4步反应实现了三尖杉碱的螺环骨架构建,随后经过MPV还原、分子内傅-克环化反应得到了Mori中间体,再经几步转化顺利完成了三尖杉碱的合成。方法:本课题组设计了两种策略来探索天然生物碱三尖杉碱的合成。策略一:首先以Boc-L-脯氨酸作为起始原料,制备Weinreb酰胺,再经过氮烷基化、Stevens重排、亲核取代、烯烃复分解等5反应来构建1-氮杂螺[4.4]壬烷骨架,然后通过Meerwein-Pondorff-Verley还原、Friedel-Crafts环化反应合成'Mori中间体',再经文献转化,完成三尖杉碱的全合成。同时我们也将此策略用来构建6-氮杂螺[4.5]癸烷。策略二:我们采用两种方法来探索三尖杉碱的不对称合成,首先以L-脯氨酸乙酯为起始原料,先制备Ethynyl tolyl sulfone加成产物,然后经吖丙啶鎓盐中间体引入烯丙基或乙烯基延长碳链,最后经烯烃复分解构建手性1-氮杂螺[4.4]壬烷骨架中间体,再经Heck反应构建B环,来完成天然三尖杉碱的不对称合成;二是以L-脯氨酸甲酯为起始原料,先制备Ethynyl tolyl sulfone加成产物,然后通过Heck反应构建B环,合成手性苯并氮杂?中间体,再构建D环,来完成三尖杉碱的不对称合成。结果:通过策略一我们成功地通过七步反应合成了'Mori中间体',总收率约27.3%,完成了天然生物碱三尖杉碱的全合成,并且将此策略用于海洋天然产物Pinnaic acid和Halichlorine的骨架合成中,并成功地经过五步反应完成了Pinnaic acid的骨架6-氮杂螺[4.5]癸烷的构建,总收率约43.2%;在第三章节中,通过方法一得到了LAH还原中间体,并尝试进行了手性1-氮杂螺[4.4]壬烷骨架的构建;通过方法二成功地构建苯并氮杂?中间体,完成了B环的构建,并对D环的合成进行了尝试,已经成功合成了镁/甲醇还原中间体,为D环的构建提供了良好的基础。结论:本研究成功地在12步反应中完成了(±)-Cephalotaxine的形式全合成。并且我们的三尖杉碱的合成路线是目前最短的路线之一,为后续的合成工作奠定了基础。该合成方法与部分课题组的工作比较具有路线较短、原料廉价易得、合成方法简单、总收率较高、所用试剂对环境友好等优点。