文献类型：科技成果

中文题名：IL-6介导JAK/STAT3通路关键分子在慢性萎缩性胃炎黏膜微环境中的响应及香砂六君子汤干预效应

完成人：成映霞[1];李兰珍[1];王强[1];段云燕[1];杜娟[1];杨晓轶[1];梁丽娟[1];巩子汉[1];王丽园[1];吴齐[1];

第一作者：成映霞

完成机构：[1]甘肃中医药大学;

第一机构：甘肃中医药大学

年份：2024

语种：中文

中文关键词：胃炎;香砂六君子汤;临床治疗

摘要：①课题来源与背景：国家自然科学基金项目——IL-6介导JAK/STAT3通路关键分子在慢性萎缩性胃炎黏膜微环境中的响应及香砂六君子汤干预效应（批准号81760830）慢性萎缩性胃炎（CAG）发病率逐年增高，尤其在甘肃省范围内的发病率居各类肿瘤第二位。CAG、胃癌已成为严重威胁人民群众身体健康且具有甘肃地域性分布特征的重大疾病。近年来中医药界愈来愈关注对本病的研究和防治，如何更有效地应用中医药对CAG进行预防和治疗已成为医学界重大而迫切的研究课题。②研究目的与意义：该研究基于“脾胃相关”理论和CAG脏腑病机规律，结合IL-6介导相关信号通路诱发黏膜稳态失衡而导致炎性病变甚至肿瘤发生的理论背景以及前期工作基础，建立“IL-6介导JAK/STAT3通路关键分子在慢性萎缩性胃炎黏膜微环境中的响应及香砂六君子汤干预效应的可能机制”工作假说，以CAG大鼠为研究对象，采用分子生物学技术检测IL-6/JAK/STAT3信号通路IL-6、EGF、CyclinD1、Bcl-xL在胃黏膜组织中的表达规律，并应用以健脾理气和胃法为指导的香砂六君子汤进行干预，通过相关性分析，拟从IL-6/JAK/STAT3信号通路关键分子角度揭示CAG的发生机制以及香砂六君子汤对其干预作用，并为该制剂的临床应用和开发防治CAG优势中成药的关键技术提供理论支撑。③主要论点与论据：工作假说的建立——根据CAG典型的“胃脘胀满、痞胀、顶胀”症状特点可属于中医胃痞满范畴，且本病脏腑之“虚”主要责之于脾（胃），“萎缩”之病变在胃，其病机主要在于脾胃虚弱，纳运失常，升降失司，进而导致湿毒变生，血运不畅，胃络失养而衍生病变。大量临床表明运用香砂六君子汤或加减方治疗CAG可取得良好疗效，有坚实的临床基础。该课题组前期工作结果表明香砂六君子汤可显著减轻CAG大鼠胃黏膜病理损伤反应;调节促炎/抑炎因子（IL-6、TNF-α、IL-10等）平衡分泌;提高胃肠激素PGE2、GAS、SS、MOT分泌水平;下调NF-B p65、HIF-1、PCNA等基因蛋白表达，进而抑制黏膜细胞炎性反应和异常增殖而拮抗CAG病理发展，提示香砂六君子汤可有效干预CAG病理演变，尤其是对炎性因子IL-6的有效调控，使课题组产生了更多研究兴趣和思考：作为介导炎症发生的关键通路，IL-6/JAK/STAT3信号通路已成为近年来研究各类炎症性疾病及肿瘤炎症微环境的热点通路之一。充足的研究证据表明IL-6过表达并激活下游分子的效应和疾病的病理学改变密切相关，如炎症性胃肠疾病、癌症及自身免疫性疾病;更为重要的是，IL-6可以自分泌或是旁分泌的方式逐渐产生慢性炎症微环境，并为炎性增生以及肿瘤细胞的増殖及分化创造了条件。由此可推测IL-6介导JAK/STAT3信号转导途径及其关键分子在炎症相关疾病和肿瘤发生中具有重要的生物学作用，而且课题组的前期研究表明香砂六君子汤可有效调控CAG病程中炎性因子IL-6转录分泌异常增高，那么IL-6介导JAK/STAT3信号通路的响应是否也参与了CAG黏膜病变的发生？课题组查阅近15年文献分析发现，有关CAG病程中IL-6/JAK/STAT3通路在胃黏膜微环境中所发挥的生物学作用却少有研究，未有结合IL-6介导JAK/STAT3途径及下游分子做系统相关性研究，这是该课题发现的科学问题和建立工作假说的基础。该项目在执行期内严格按照计划任务书开展研究工作，初步揭示了IL-6介导JAK/STAT3信号转导及相应关键分子与慢性萎缩性胃炎发生的相关性，进一步探讨了香砂六君子汤对CAG模型大鼠胃黏膜IL-6介导JAK/STAT3信号通路及下游关键分子表达变化的影响，为后期研究和临床应用香砂六君子汤治疗脾胃虚弱型CAG提供较为坚实的基础工作。香砂六君子汤具有改善脾胃虚弱型CAG大鼠一般生存状况、提高平均每日摄食量和平均体质量、促进胃排空功能，提高胃黏膜基础分泌功能和胃蛋白酶活性，对CAG病程中损伤的胃黏膜具有改善作用。香砂六君子汤可下调模型大鼠胃组织IL-6介导JAK/STAT3通路上IL-6、gp130、JAK、Stat3及下游Bcl-2、BCL-XL、CyclinD1基因和蛋白相对表达水平，说明该复方改善胃黏膜病理损伤的作用可能通过抑制与炎性反应密切相关的IL-6介导JAK/STAT3通路关键分子过表达有关。香砂六君子汤可下调模型大鼠胃组织VEGF、EGF基因和蛋白，说明该复方改善胃黏膜病理损伤的作用可能通过抑制与缺氧和炎性反应密切相关的VEGF、EGF基因和蛋白过表达有关。④创见与创新：基于CAG的功能性“脾虚”之证和器质性“胃黏膜腺体萎缩”之变，结合“脾胃相关”藏象理论、香砂六君子汤主治功效及IL-6介导的JAK/STAT3信号通路建立工作假说。基于IL-6介导的信号通路可诱发胃肠黏膜微环境稳态失衡而导致炎性病变甚至肿瘤发生，探索CAG发病分子机制及香砂六君子汤的治疗作用靶位和机制。⑤社会经济效益，存在的问题：该项目为基础研究，暂无成果转化及经济效益。课题实施过程中培养博士生1名，硕士研究生3名，均获得研究生学位。