文献类型：科技成果

中文题名：雄黄干预原癌基因ras突变诱导肺癌的作用及机制研究

完成人：刘东玲[1];姚娟[1];张利英[1];白彦丽[1];师霞[1];刘雪枫[1];马霞[1];

第一作者：刘东玲

完成机构：[1]甘肃中医药大学;

第一机构：甘肃中医药大学

年份：2024

语种：中文

中文关键词：肺癌;雄黄;中药治疗

摘要：肺癌是世界范围内发病率及死亡率最高的肿瘤之一，在中国早期诊断率并不高，大部分肺癌患者在临床确诊时已经处于晚期，失去做根治手术的治疗时机，且术后5年生存率较低，复发率、转移率比较高。研究表明：原癌基因ras突变在人类恶性肿瘤中比较常见，90%的ras基因突变是K-ras的突变，K-ras基因突变率在NSCLC中约为35%。在临床上，由于肿瘤易转移的特性以及K-ras突变激活多种信号通路的复杂性，K-ras突变诱导的肺癌诊断变得比较困难，研究还发现小部分K-ras突变诱导的肺癌病人对化疗不敏感，且容易复发。还未开发出靶向K-ras突变的药物。课题组前期利用模式生物秀丽隐杆线虫(C.elegans)首次发现雄黄能够干预ras突变引起的肿瘤，且效果较好。该课题采用体外K-ras(G12V)突变背景的肺癌细胞(A549、H23)及非KRAS突变的肺癌细胞株(H1650)探讨雄黄对ras突变诱导肺癌的抗肿瘤活性及其机制。结果表明：H23(KRAS突变体)细胞的IC50比H1650(非KRAS突变)细胞低2.99倍。流式细胞术和Hoechst33258染色分析显示，用4?g/ml雄黄处理的H1650细胞凋亡率为8.2%，而H23细胞凋亡率则为21.46%。因此，雄黄对KRAS突变细胞更敏感。转录组测序表明，雄黄处理的H23细胞中有481个不同的表达基因。在用雄黄处理的H23细胞中，线粒体收缩，内膜折叠被破坏，线粒体膜电位被破坏。雄黄提高了细胞内Fe²⁺、活性氧、丙二醛和谷胱甘肽水平，这些都被铁死亡抑制剂Fer-1逆转。雄黄降低了磷酸化的p-Raf、p-ERK1/2，增加了p-p38和p-JNK，而只有p-Raf被Fer-1消除。Raf抑制剂索拉非尼加速了雄黄诱导的铁死亡。在雄黄处理的H23细胞上，GPX4、SCL7A11的表达降低，而ACSL4的表达增加;索拉非尼也可以放大这种效应。总之，该研究表明雄黄可能通过调节Raf诱导铁死亡，在抗KRAS突变型肺癌中发挥作用。该研究对中药抗肿瘤新药的开发具有重要的意靶向ras抗肿瘤活性研究提供了可行的思路和较为先进合理的方法。